Силденафил таблетки покрытые пленочной оболочкой 50мг №1

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Дозировка 25 мг

активное вещество: силденафила цитрат (в пересчете на силденафил) - 25,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 72,89 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 30,00 мг, кроскармеллоза натрия - 7,50 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 1,50 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,50 мг, магния стеарат - 1,50 мг;

пленочная оболочка-, [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40 %), титана диоксид (22,1 %), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2 %), тальк (14,8 %), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8 %), железа оксид желтый (железа оксид) (0,1 %)] - 4,50 мг.

Дозировка 50 мг

активное вещество: силденафила цитрат (в пересчете на силденафил) - 50,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 145,77 мг, целлюлоза микрокристал­лическая - 60,00 мг, кроскармеллоза натрия - 15,00 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 3,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 3,00 мг, магния стеарат - 3,00 мг; пленочная оболочка: [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40 %), титана диоксид (22,1 %), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2 %), тальк (14,8 %), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8 %), железа оксид желтый (железа оксид) (0,1 %)] - 9,00 мг.

Дозировка 100 мг

активное вещество: силденафила цитрат (в пересчете на силденафил) - 100,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 291,55 мг, целлюлоза микрокристал­лическая - 120,00 мг, кроскармеллоза натрия - 30,00 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 6,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 6,00 мг, магния стеарат - 6,00 мг; пленочная оболочка: [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40 %), титана диоксид (22,1 %), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2 %), тальк (14,8 %), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8 %), железа оксид желтый (железа оксид) (0,1 %)] - 18,00 мг.

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Действие

Эректильной дисфункции средство лечения - ФДЭ5-ингибитор

Фармакодинамика

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Поскольку ФДЭ5 ответственная за распад цГМФ содержится не только в кавернозном теле полового члена но и в сосудах легких силденафил являясь ингибитором этого фермента увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и в меньшей степени других сосудов.
Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза - в 10 раз; ФДЭ1 - в 80 раз; ФДЭ2 ФДЭ4 ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭЗ цАМФ-специфической фосфодиэстеразы участвующей в сокращении миокарда.
Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение артериального давления (АД) которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа составило в среднем 83 мм рт. ст. и 53 мм рт. ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа в среднем на 90 мм рт. ст. и 84 мм рт. ст. соответственно.
После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 94 мм рт. ст. и 91 мм рт. ст. соответственно.
У пациентов с ЛГ получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки снижение АД было менее выраженным: систолическое и диастолическое АД снижалось на 2 мм рт. ст.
При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенного влияния на показатели электрокардиограммы (ЭКГ). При применении силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с ЛГ клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.
При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз по крайней мере одной коронарной артерии более 70 %) среднее систолическое и диастолическое АД в покое снизилось на 7 % и 6 % соответственно по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.
У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фансворса-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленого цветов); через 2 часа после приема силденафила эти изменения исчезали. Считается что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6 участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения восприятие контрастности данные электроретинографии внутриглазное давление или диаметр зрачка.
У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций в частности остроты зрения оцениваемой с помощью решетки Амслер способности различать цвета светофора оцениваемые методом периметрии Хамфри и преходящих нарушений зрительных функций оцениваемых с помощью метода фотостресса.
Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ
Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной Л Г (63 %) ЛГ ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани (30 %) и Л Г развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7 %). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58 %) функциональный класс ЛГ по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) реже определялись I (1; 04 %) или IV (9; 3 %) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45 % или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 02 в исследование не включали так же как и пациентов для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20 мг 40 мг или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недель после начала лечения. Во всех трех группах пациентов получавших силденафил в разных дозах она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45 м 46 м и 50 м у пациентов получавших силденафил в дозах 20 мг 40 мг и 80 мг соответственно. Достоверных различий между группами пациентов принимавших силденафил не выявлено. Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 недель терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов специально отобранных по следующим признакам: демографическим географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты в основном были схожими в группах пациентов с ЛГ различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.
Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с ЛГ функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы скорректированные по плацебо составляет 49 м и 45 м соответственно.
У пациентов получавших силденафил во всех дозах среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. У пациентов получавших силденафил в дозах 20 мг 40 мг и 80 мг снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффект плацебо составило: 27 мм рт. ст. 30 мм рт. ст. и 51 мм рт. ст. соответственно. Кроме того выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения частоты сердечных сокращений и системного АД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов получавших силденафил выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания в частности снижение частоты госпитализаций по поводу ЛГ. Доля пациентов состояние которых улучшилось по крайней мере на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 недель в группах силденафила была выше (28 % 36 % и 42 % пациентов получавших силденафил в дозах 20 мг 40 мг и 80 мг соответственно) чем в группе плацебо (7 %). Кроме того лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни особенно по показателям физической активности и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса в группе плацебо был выше (20 %) чем в группах пациентов получавших силденафил в дозах 20 мг (13 %) 40 мг (16 %) и 80 мг (10 %).
Информация по долгосрочной выживаемости
В продленном исследовании было установлено что силденафил повышает выживаемость пациентов с ЛГ.
Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ при совместном применении с эпопростенолом
Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением ЛГ на фоне внутривенного введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной ЛГ и ЛГ ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани.
Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированным подбором доз начиная с дозы 20 мг до 40 мг и затем 80 мг 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с внутривенным введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6- минутной ходьбы через 16 недель после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 301 м против 41 м в группе плацебо. У пациентов принимавших силденафил среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 39 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.
Клинические исходы
Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения Л Г по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера у пациентов получающих плацебо риск развития ухудшения был в три раза выше (пропорция пациентов с ухудшением в группе плацебо составила 0187 (012-026) а в группе лечения силденафилом - 0062 (002-010) доверительный интервал 95 %). Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход трансплантация легкого инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (176%) в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6 %).
У пациентов с первичной ЛГ отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом - 2639 м при применении с плацебо - 1184 м. У пациентов с ЛГ связанной с системными заболеваниями соединительной ткани - 1832 ми 175 м соответственно.
Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном)
В целом профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.

Фармакокинетика

Всасывание
Силденафил быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 41 % (от 25 % до 63 %). Максимальная концентрация силденафила в плазме крови (Сmах) достигается через 30-120 мин (в среднем - через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Сmах увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. При одновременном приеме с жирной пищей время достижения максимальной концентрации (ТСmах) увеличивается на 60 мин а Сmах уменьшается в среднем на 29 % однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11 %).
Распределение
Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки максимальная концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема силденафила в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 00002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг).
Метаболизм
Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; конечный период его полувыведения (Т1/2) составляет около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72 % от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36 % его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.
Выведение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час а конечный Т1/2 - 3-5 часов. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов в основном кишечником (около 80 % дозы) и в меньшей степени почками (около 13 % дозы).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90 % выше чем у пациентов более молодого возраста (18-45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40 %.
Пациенты с нарушением функции почек
При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается что приводит к увеличению AUC на 100% и Сmах на 88 % по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Cmax N-деметильного метаболита выше на 200 % и 79 % соответственно чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени
У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается что приводит к повышению AUC (85 %) и Сmах (47 %) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.
Популяционная фармакокинетика
При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включили возраст пол расовую принадлежность показатели функции почек и печени. Данные которые использовали для популяционного анализа включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.
У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки его средние равновесные концентрации были на 20-50 % выше чем у здоровых добровольцев. Минимальная концентрация силденафила в плазме крови (Сmax) была в 2 раза выше чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Показания к применению

Лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Эффективен только при сексуальной стимуляции

Противопоказания

• повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;
• применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• применение у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна (например, с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия);
• артериальная гипотензия (артериальное давление менее 90/50 мм рт. ст.);
• перенесенное в течение последних шести месяцев нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда;
• наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, в том числе пигментный ретинит (меньшая часть таких пациентов имеет генетическое нарушение фосфодиэстеразы сетчатки);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременный прием ритонавира;
• одновременный прием других лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата у женщин.

С осторожностью:

• артериальная гипертензия (артериальное давление > 170/100 мм рт. ст.);
• жизнеугрожающие аритмии;
• обструктивные заболевания выводного отдела левого желудочка сердца (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия);
• анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони);
• пациентам с эпизодами развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе;
• заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия); заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• язвенная болезнь в стадии обострения;
• одновременный прием альфа-адреноблокаторов.

Применение при беременности и кормлении грудью

По зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Побочные действия

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям
Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ? 1/10;
часто от ? 1/100 до < 1/10;
нечасто от ? 1/1000 до < 1/100;
редко от ? 1/10000 до < 1/1000;
очень редко < 1/10000 включая отдельные сообщения;
частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Инфекции и инвазии:
часто - воспаление подкожной клетчатки грипп неуточненный синусит.
Психические нарушения:
часто - бессонница тревога.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто - головная боль;
часто - тремор парестезия неуточненное чувство жжения гипоэстезия; частота неизвестна - мигрень.
Нарушения со стороны сосудов:
очень часто - гиперемия (покраснение кожи лица);
частота неизвестна - снижение АД.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения:
часто - неуточненный бронхит носовое кровотечение неуточненный ринит кашель заложенность носа.
Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто - диарея диспепсия;
часто - неуточненный гастрит неуточненный гастроэнтерит гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь геморрой вздутие живота сухость слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны мышечной скелетной и соединительной ткани:
очень часто - боль в конечностях; часто - миалгия боль в спине.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто - алопеция эритема повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна - кожная сыпь.
Нарушения метаболизма и питания: часто - задержка жидкости (отеки).
Нарушения со стороны органа зрения:
часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза неуточненные нарушения зрения затуманенное зрение фотофобия хроматопсия цианопсия воспаление глаз покраснение глаз;
редко - снижение остроты зрения диплопия нарушение чувствительности глаза.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто - вертиго;
частота неизвестна - внезапная глухота.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
часто - гинекомастия гемоспермия;
частота неизвестна - приапизм длительная эрекция.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто - неуточненная анемия.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
часто - лихорадка.
Общая частота прекращения лечения силденафилом в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (29 %).
В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии силденафилом как дополнения к внутривенному введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали силденафил в суточных дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 52% по сравнению с 107% в группе плацебо/эпопростенол.

Взаимодействие

Исследования взаимодействия силденафила с другими лекарственными средствами проводились на здоровых добровольцах за исключением случаев указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику силденафила Исследования invitro
Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (дополнительный путь) поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила а индукторы - повышать его клиренс.
Исследования invivo
В исследовании на здоровых мужчинах-добровольцах применение антагониста эндотелина бозентана который является умеренным индуктором изоферментов CYP3A4 CYP2C9 и возможно CYP2C19 в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Сmах силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 626 % и 554 % соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении "лежа" и "стоя" и хорошо переносился здоровыми добровольцами силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью.
Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки) ингибитора протеазы ВИЧ и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению Сmах силденафила на 300 % (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 нг/мл против 5 нг/мл при применении только силденафила что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано.
Наиболее сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 такие как кетоконазол и итраконазол могут оказывать действие сходное с действием ритонавира. Одновременное применение силденафила с кетоконазолом и итраконазолом противопоказано. Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP3A4 с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению Сmах силденафила на 140 % и AUC на 210 % соответственно. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира (см. раздел "Способ применения и дозы").
При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток) выявлено увеличение AUC силденафила на 182 %(см. раздел "Способ применения и дозы").
Такие ингибиторы изофермента CYP3A4 как кларитромицин телитромицин и нефазодон предположительно могут оказывать эффект сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4 как саквинавир или эритромицин могут увеличивать AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении этих ингибиторов изофермента CYP3A4 с силденафилом следует соблюдать осторожность и корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Способ применения и дозы").
У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг в сутки в течение 3 суток) не оказывал влияния на AUC Сmах ТСmах константу скорости элиминации или Т1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.
Циметидин (800 мг) ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4 при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывал увеличение концентраций силденафила в плазме крови здоровых добровольцев на 56 %. Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила.
Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила.
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и ?-адреноблокаторы
Установлено что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30 % при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4 и на 34 % при одновременном применении с ?-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза в сутки была в 5 раз выше чем при применении силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4 такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 такие как кетоконазол итраконазол ритонавир) AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.
Индукторы изофермента CYP3A4
Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4 что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается что одновременное применение силденафила с сильными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови. При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг 3 раза в сутки) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (625-125 мг 2 раза в сутки) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила как и при применении у здоровых добровольцев.
Влияние силденафила на фармакокинетику других лекарственных средств
Исследования invitro
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 и CYP3A4 системы цитохрома Р450 (IC50 ? 150 мкМ). Не ожидается что силденафил будет оказывать влияние на соединения являющиеся субстратами этих изоферментов в клинически значимых концентрациях.
Исследования invivo
Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает антигипертензивное действие нитратов. Его одновременное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.
При одновременном применении ?-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении "лежа" составило 7/7 9/5 и 8/4 мм рт. ст. а в положении "стоя" - 6/6 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. При применении силденафила пациентами получающими доксазозин отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии сопровождавшейся головокружением но не обмороком.
Применение силденафила у пациентов принимающих ?-адреноблокаторы может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.
При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении "лежа" на 8 мм рт. ст. и 7 мм рт. ст. соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.
Признаков взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг) которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9 не выявлено. Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения вызванного ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливал антигипертензивное действие этанола у здоровых добровольцев при Сmах этанола в крови 80 мг/дл.
У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и Сmах бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 498 % и 42 % соответственно.
При одновременном применении бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ в начальной дозе 625-125 мг 2 раза в сутки и силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению со здоровыми добровольцами получающими силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.
Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира которые являются субстратами изофермента CYP3A4.
Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг).

Способ применения и дозы

Внутрь.

Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности.

С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - один раз в сутки.

При легкой и среднетяжелой степени почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с повреждением печени (в частности, при циррозе), дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Корректировка дозы силденафила у пожилых пациентов не требуется.

При совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицином, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом) начальная доза силденафила должна составлять 25 мг (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Начальная доза силденафила - 25 мг (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Передозировка

Симптомы
Головная боль "приливы" крови к коже лица головокружение диспепсия заложенность носа нарушение со стороны органа зрения.
Меры по оказанию помощи при передозировке
Лечение симптоматическое. Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).

Особые указания

Во избежание осложнений применять строго по назначению врача!
Эффективность и безопасность применения силденафила у пациентов с тяжелой ЛГ (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Силденафил следует рассмотреть возможность перехода на терапию применяемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например эпопростенолом) (см. раздел "Способ применения и дозы"). При совместном применении препарата Силденафил с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.
Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с ЛГ I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной ЛГ за исключением ЛГ связанной с заболеваниями соединительной ткани и резидуальной ЛГ не проводились.
Артериальная гипотензия
Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата Силденафил необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст. в состоянии покоя) гиповолемией тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
Поскольку совместное применение силденафила и ?-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов препарат Силденафил следует с осторожностью применять у пациентов принимающих ?-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов принимающих ?-адреноблокаторы начать принимать препарат Силденафил следует только после того как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.
Сердечно-сосудистые осложнения
В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях как серьезные сердечнососудистые осложнения (в том числе инфаркт миокарда нестабильная стенокардия внезапная сердечная смерть желудочковая аритмия геморрагический инсульт транзиторная ишемическая атака артериальная гипертензия и артериальная гипотензия) которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов но не все из них имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.
Зрительные нарушения
Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5 включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва возраст старше 50 лет сахарный диабет артериальная гипертензия ишемическая болезнь сердца гиперлипидемия и курение. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно прекратить прием препарата Силденафил и обратиться за медицинской помощью.
У пациентов у которых ранее отмечались случаи передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва отмечается повышенный риск развития данного заболевания. В связи с этим врач должен обсудить с пациентом возможные риски при применении ингибиторов ФДЭ5. У таких пациентов препарат Силденафил следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза-риск.
У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют поэтому применение силденафила у таких пациентов противопоказано.
Нарушения слуха
В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5 включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема препарата Силденафил следует немедленно проконсультироваться с врачом.
Кровотечения
Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия донатора оксида азота на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют поэтому препарат Силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛАГ связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани была выше (силденафил - 129% плацебо - 0%) чем у пациентов с первичной ЛАГ (силденафил - 3 % плацебо - 24 %). У пациентов получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина К частота носовых кровотечений была выше (88 %) чем у пациентов не принимавших антагонист витамина К (17 %).
Анатомическая деформация полового члена и приапизм
Силденафил необходимо применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция кавернозный фиброз болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия множественная миелома лейкемия).
При длительности эрекции более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если не было проведено немедленное медицинское вмешательство возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.
Одновременное применение с бозентаном
При применении силденафила на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшения состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с применением монотерапии бозентаном. Результаты теста 6-минутной ходьбы отличались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ связанной с системными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с ЛАГ связанной с системными заболеваниями соединительной ткани результат одновременного применения силденафила и бозентана был хуже чем при монотерапии бозентаном но лучше чем у пациентов с первичной ЛАГ получавших монотерапию бозентаном. Таким образом врачу следует оценивать результат терапии при одновременном применении силденафила и бозентана у пациентов с первичной ЛАГ опираясь на свой опыт терапии ЛАГ. Одновременное применение препарата Силденафил и бозентана у пациентов с ЛАГ связанной с системными заболеваниями соединительной ткани не рекомендуется.
Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5
Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с ЛАГ не изучались поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Поскольку при приеме силденафила возможно развитие головокружения снижение АД развитие хроматопсии затуманенного зрения и других побочных явлений следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг и 100 мг.

1, 2, 3, 4, 5, 6 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

10 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности.

1 или 2 контурные ячейковые упаковки по 1 таблетке, 1 или 2 контурные ячейковые упаковки по 2 таблетки, 4 контурные ячейковые упаковки по 3 таблетки, 1, 2, 3 или 5 контурных ячейковых упаковок по 4 таблетки, 2 или 4 контурные ячейковые упаковки по 5 таблеток,

2 контурные ячейковые упаковки по 6 таблеток, 1 или 2 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток или одна банка вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Упаковка:

1, 2, 3, 4, 5, 6 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

10 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности.

1 или 2 контурные ячейковые упаковки по 1 таблетке, 1 или 2 контурные ячейковые упаковки по 2 таблетки, 4 контурные ячейковые упаковки по 3 таблетки, 1, 2, 3 или 5 контурных ячейковых упаковок по 4 таблетки, 2 или 4 контурные ячейковые упаковки по 5 таблеток,

2 контурные ячейковые упаковки по 6 таблеток, 1 или 2 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток или одна банка вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.
Не применять по истечении срока годности.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей