Состав Действующее вещество: дабигатрана этексилат.Вспомогательные вещества: Состав капсулы: Крышечка: Корпус: Состав чернил:
(1) Этиловый спирт безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, вода очищенная не присутствуют в капсуле, выпариваются при нанесении.
Лекарственная форма Капсулы
Описание Капсулы № 0. Крышечка капсулы – синего цвета, корпус капсулы – белого или почти белого цвета. На корпус капсулы черными чернилами нанесена надпись «150». Содержимое капсулы: пеллеты от желтовато-белого до светло-желтого цвета.
Действие антитромботические средства; прямые ингибиторы тромбина
Фармакодинамика Механизм действия
Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза у животных in vivo ex vivo
Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, ЭВС и ТВ.
Калиброванное количественное определение рТВ обеспечивает оценку концентрации дабигатрана в плазме крови, которую можно сравнить с ожидаемыми концентрациями дабигатрана в плазме крови. Если калиброванное количественное определение рТВ демонстрирует концентрацию дабигатрана в плазме крови на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть возможность дополнительных исследований коагуограммы, таких как ТВ, ЭВС или АЧТВ.
ЭВС может обеспечить прямое определение активности прямых ингибиторов тромбина.
Определение АЧТВ широкодоступно и дает приблизительное представление об интенсивности антикоагуляции, достигаемой посредством дабигатрана. Тем не менее, определение АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точной количественной оценки антикоагулянтного эффекта, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокий показатель АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью; высокий показатель АЧТВ указывает на то, что пациент получает антикоагулянты.
В целом можно предположить, что такие показатели антикоагулянтной активности могут отражать сывороточные концентрации дабигатрана и могут служить руководством для оценки риска развития кровотечения, т. е. превышение 90-го процентиля минимальных сывороточных концентраций дабигатрана или анализа коагулирующей активности, такого как АЧТВ, измеренного на минимальном уровне, считается связано с повышенным риском развития кровотечения.
Средняя геометрическая Сmax дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии, измеренная примерно через 2 часа после получения дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки, составляла 175 нг/мл с диапазоном 117-275 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентилей). Средняя геометрическая Сmin дабигатрана в плазме крови, измеренная в утренние часы в конце интервала дозирования (т. е. через 12 часов после приема внутрь дабигатрана 150 мг в вечерние часы), составила в среднем 91,0 нг/мл с диапазоном 61,0-143 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентилей).
Для пациентов с НФП, получающих лечение с целью профилактики инсульта и системных тромбоэмболий в виде дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки:
· 90-й процентиль концентрации дабигатрана в плазме крови, измеренный на минимальном уровне (через 10-16 часов после приема предыдущей дозы), составил около 200 нг/мл;
· ЭВС на минимальном уровне (через 10-16 часов после приема предыдущей дозы), превышающее ВГН примерно в 3 раза, относится к наблюдаемому 90-му процентилю удлинения ЭВС на 103 секунды;
· отношение АЧТВ, превышающее ВГН в 2 раза (пролонгация АЧТВ примерно на 80 секунд) на минимальном уровне (10-16 часов после приема предыдущей дозы), отражает 90-й процентиль наблюдений.
У пациентов, получавших лечение ТГВ и ТЭЛА (дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки), средняя геометрическая Сmin дабигатрана, измеренная в течение 10-16 часов после приема дозы в конце интервала дозирования (т. е. через 12 часов после приема дабигатрана 150 мг в вечерние часы), составила 59,7 нг/мл с диапазоном от 38,6 до 94,5 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентилей). При лечении ТГВ и ТЭЛА (дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки):
· 90-й процентиль концентраций дабигатрана в плазме крови, измеренный на минимальном уровне (через 10-16 часов после получения предыдущей дозы), составил около 146 нг/мл;
· ЭВС на минимальном уровне (через 10-16 часов после приема предыдущей дозы), превышающее исходный показатель примерно в 2,3 раза, относится к наблюдаемому 90-му процентилю удлинения ЭВС на 74 секунды;
· 90-й процентиль АЧТВ на минимальном уровне (10-16 часов после приема предыдущей дозы) составлял 62 секунды, что в 1,8 раз превышает исходный показатель.
Данные по фармакокинетике у пациентов, получавших лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки с целью профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, отсутствуют.
Клиническая эффективность и безопасность
Этническое происхождение
Клинически значимых этнических различий среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, монголоидной расы (пациентов из Японии и Китая) не наблюдали.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с НФП, с одним или несколькими факторами риска
При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный два раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с НФП; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг два раза в сутки) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.
Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, ТЭЛА, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.
Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с НФП свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.
Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) два раза в сутки, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.
Пациенты, перенесшие ЧКВ со стентированием
Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки, либо в дозе 110 мг два раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с НФП, перенесших ЧКВ со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.
Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированным клапаном сердца
В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана этексилата и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3-х месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапана сердца.
Лечение ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (лечение ТГВ/ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов
Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный два раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени
В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (профилактика ТГВ/ТЭЛА )
Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (р = 0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев АВК, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92 % (р < 0,0001).
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени
В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.
Фармакокинетика После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата в результате катализируемого эстеразой гидролиза до активного вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана внутрь составила примерно 6,5 %.
После приема дабигатрана внутрь у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме крови, при этом Cmax достигается в течение 0,5 и 2,0 часов после приема.
Абсорбция
При применении дабигатрана этексилата через 1-3 часа у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме крови. Cmax в плазме крови отмечается через 6 часов после применения дабигатрана этексилата. Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез желудочно-кишечного тракта и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Cmax через 2 часа после его приема внутрь.
Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения Cmax возрастает на 2 часа.
Значения Cmax и AUC были пропорциональны принятой внутрь дозе.
При приеме дабигатрана этексилата в виде пеллет без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность дабигатрана по сравнению с лекарственной формой в капсулах может увеличиваться примерно на 75 % при однократном приеме и примерно на 37 % при достижении равновесного состояния. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, при применении препарата с тем, чтобы избежать непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата.
Распределение
Наблюдалось независимое связывание дабигатрана с белками плазмы крови при низкой (34-35 %) его концентрации. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация
Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного внутривенного введения радиоактивно меченого дабигатрана здоровым мужчинам. После внутривенного введения радиоактивная метка дабигатрана выводилась в основном почками (85 %). Выведение через кишечник составляло 6 % от введенной дозы. Степень извлечения общей радиоактивности составляла 88-94 % от введенной дозы через 168 часов после введения дозы.
Дабигатран подвергается конъюгации с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10 % от общего количества дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов. Как правило, дабигатран выводится в неизмененном виде почками со скоростью примерно 100 мл/мин, соответствующей скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Элиминация
Концентрация дабигатрана в плазме крови продемонстрировала биэкспоненциальное снижение со средним конечным периодом полувыведения (T1/2) 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения препарата конечный T1/2 составил около 12-14 часов. T1/2 не зависел от принятой внутрь дозы. T1/2 удлиняется при нарушении функции почек.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Почечная недостаточность
В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после приема внутрь примерно в 2,7 раз выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин), чем у добровольцев без нарушений функции почек.
У небольшого числа добровольцев с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) AUC дабигатрана была примерно в 6 раз выше, а T1/2 примерно в 2 раза длиннее, чем у пациентов без почечной недостаточности.
Кроме того, экспозицию дабигатрана (минимальное и пиковое значения) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с НФП и нарушением функции почек тяжелой степени (определяемой как клиренс креатинина [КК] 15-30 мл/мин), получающих дабигатрана этексилат 75 мг два раза в сутки.
Такой режим привел к средней геометрической минимальной концентрации (Cmin), равной 155 нг/мл (gCV – 76,9 %), измеренной непосредственно перед получением следующей дозы, и к средней геометрической Cmax, равной 202 нг/мл (gCV 70,6 %), измеренной через два часа после получения последней дозы.
Выведение дабигатрана посредством гемодиализа исследовали у 7 пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии без фибрилляции предсердий. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это привело к снижению от 50 до 60 % концентрации дабигатрана соответственно. Количество вещества, выводимого посредством диализа, пропорционально скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения его концентрации в плазме крови; процедура не влияла на соотношение фармакокинетика/фармакодинамика.
Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Почти у половины (45,8 %) пациентов в исследовании RE-LY отмечали КК > 50-< 80 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек средней степени (КК в диапазоне от 30 до 50 мл/мин) регистрировали в среднем в 2,29 и 1,81 раз более высокие концентрации дабигатрана в плазме крови до и после введения дозы, соответственно, по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК > 80 мл/мин).
Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7 % пациентов отмечали нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК > 50-< 80 мл/мин), а у 4,5 % пациентов регистрировали нарушение функции почек средней степени (КК от 30 до 50 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек средней степени в равновесном состоянии концентрации дабигатрана до введения дозы в плазме крови в среднем были в 1,8 и 3,6 раз выше, чем у пациентов с КК > 80 мл/мин соответственно. Аналогичные значения КК были найдены в RE-COVER II.
Пациенты пожилого возраста
Специфические фармакокинетические исследования I фазы с участием пациентов пожилого возраста продемонстрировали увеличение AUC на 40-60 % и Cmax – более чем на 25 % по сравнению с таковыми у молодых добровольцев.
Влияние возраста на экспозицию дабигатрана подтвердили в исследовании RE-LY с более высокой Cmin примерно на 31 % у пациентов в возрасте > 75 лет и примерно на 22 % более низкой минимальной концентрацией у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет.
Печеночная недостаточность
Не наблюдали изменений в экспозиции дабигатрана у 12 участников с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из контрольной группы.
Масса тела
Cmin дабигатрана были примерно на 20 % ниже у пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к группе пациентов с массой тела > 50 кг и < 100 кг, явных различий не отмечали. Доступны ограниченные клинические данные для пациентов с массой тела < 50 кг.
Пол
Экспозиция действующего вещества в исследованиях первичной профилактики ВТЭ была примерно на 40-50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы препарата не требуется.
Этническое происхождение
Не регистрировали клинически значимые межэтнические различия между пациентами европеоидной расы, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами и китайцами в отношении фармакокинетики и фармакодинамики дабигатрана.
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования взаимодействия в условиях in vitro in vivo
Показания к применению • Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава.
• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, возраст ? 75 лет, хроническая сердечная недостаточность (? II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте).
• Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов.
Противопоказания Не принимайте препарат Дабиксом:
• если у Вас имеется аллергия на дабигатрана этексилат или на другие компоненты данного препарата (перечислены в разделе 6 листка-вкладыша);
• если у Вас имеется почечная недостаточность тяжелой степени;
• если у Вас имеется в настоящее время кровотечение;
• если у Вас имеются заболевание или состояние с высоким риском развития обширного кровотечения (например, язва желудка, опухоль с высоким риском развития кровотечения, черепно-мозговая травма, травма спинного мозга или внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода или подозрение на него, патология сосудов головного и спинного мозга, недавно проведенное хирургическое вмешательство на головном мозге или офтальмологическая операция);
• если у Вас имеется повышенная склонность к развитию кровотечения. Она может быть врожденная, возникшая по неизвестной причине или в результате одновременного применения других лекарственных препаратов;
• если Вы применяете лекарственные препараты для профилактики тромбообразования (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан или гепарин), за исключением случаев изменения антикоагулянтной терапии, или получения терапии нефракционированным гепарином в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера, или восстановления сердечного ритма с помощью проведения катетерной аблации при неклапанной фибрилляции предсердий;
• если у Вас имеется печеночная недостаточность тяжелой степени или заболевание печени, которое может привести к летальному исходу;
• если Вы принимаете внутрь кетоконазол или итраконазол (препараты для лечения грибковых инфекций);
• если Вы принимаете внутрь циклоспорин (препарат для профилактики отторжения органа после трансплантации);
• если Вы принимаете дронедарон (препарат для лечения нарушения ритма сердца);
• если Вы принимаете такролимус (препарат для подавления иммунной системы);
• если Вы принимаете комбинированный препарат глекапревир + пибрентасвир (противовирусный препарат для лечения вирусного гепатита С);
• если у Вас установлен искусственный клапан сердца, требующий постоянной противосвертывающей терапии.
Если любое из перечисленных утверждений относится к Вам, обязательно сообщите об этом врачу.
Применение при беременности и кормлении грудью Беременность
Данные о применении дабигатрана этексилата у беременных женщин ограничены.
В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность.
Потенциальный риск для человека неизвестен.
Препарат Дабиксом не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует терапии дабигатрана этексилатом.
Лактация
Влияние дабигатрана этексилата на новорожденных (детей), находящихся на грудном вскармливании матерями, принимающими препарат, не обнаружено.
В период лечения препаратом Дабиксом грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
Данные для человека отсутствуют.
В исследованиях на животных отмечали влияние дабигатрана этексилата на фертильность самок в виде уменьшения количества имплантаций и увеличения предимплантационных потерь при получении дозы 70 мг/кг препарата (что в 5 раз превышает уровень экспозиции в плазме крови по сравнению с таковым у пациентов). Других эффектов на фертильность у самок не отмечено. Влияния на фертильность самцов не регистрировали. В дозах, токсичных для матерей (что составляет 5-10-кратную экспозицию по сравнению с таковой в плазме крови у пациентов), у крыс и кроликов наблюдали снижение массы тела плода и эмбриофетальной жизнеспособности, а также увеличение вариабельности плода. В пренатальных и постнатальных исследованиях при дозах, токсичных для матери (что составляет 4-кратную экспозицию по сравнению с таковой в плазме крови у пациентов), наблюдали увеличение смертности плода.
Женщины с детородным потенциалом
Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Дабиксом.
Применение у детей Не давайте препарат детям в возрасте от 0 до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения лекарственного препарата Дабиксом у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.
Побочные действия Подобно всем лекарственным препаратам данный препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Препарат Дабиксом влияет на свертываемость крови, поэтому большинство побочных эффектов связано с такими симптомами, как кровоподтеки или кровотечение.
Может возникнуть обширное или тяжелое кровотечение, которое представляет собой наиболее серьезный побочный эффект и, независимо от локализации, может стать причиной инвалидизации, угрозы для жизни или даже привести к летальному исходу. В некоторых случаях такие кровотечения могут быть скрытыми.
Немедленно прекратите прием препарата Дабиксом и обратитесь за медицинской помощью, если у Вас появится любая из следующих нежелательных реакций
Если у Вас развилось кровотечение, которое не прекращается самостоятельно, или если появились симптомы большой кровопотери (исключительная слабость, усталость, бледность кожных и слизистых покровов, головокружение, головная боль или необъяснимая отечность), немедленно обратитесь к врачу. Ваш врач может принять решение о тщательном медицинском наблюдении за Вашим состоянием или изменить схему лечения.
Немедленно сообщите своему врачу о возникновении серьезной аллергической реакции, которая вызывает затруднение дыхания или головокружение.
Возможные побочные эффекты перечислены ниже в соответствии с частотой их встречаемости.
Первичная профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов после ортопедических операций
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):
• резкое снижение уровня гемоглобина в крови (вещества красных кровяных телец);
• нестандартные результаты лабораторных исследований функции печени.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):
• носовое кровотечение, желудочное или кишечное кровотечение, кровотечение из полового члена/влагалища или мочевыводящих путей (включая кровь в моче, окрашивающую мочу в розовый или красный цвет), из геморроидальных узлов, из прямой кишки, кровоподтек, гемартроз в результате травмы или после операции;
• образование гематомы или кровоподтека после операции;
• кровь, обнаруженная в кале при лабораторном исследовании;
• резкое снижение количества эритроцитов в крови;
• снижение доли эритроцитов в крови;
• аллергическая реакция;
• рвота;
• частый мягкий или жидкий стул;
• ухудшение самочувствия;
• раневое отделяемое из послеоперационной раны (жидкость, выделяющаяся из послеоперационной раны);
• повышение активности ферментов печени в плазме крови;
• желтушность кожи или белков глаз, вызванная нарушением функции печени или патологией крови;
Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000):
• кровотечение;
• внутричерепное кровоизлияние, кровотечение в области хирургического разреза, в месте инъекции или в месте установки венозного катетера;
• кровянистые выделения из места установки венозного катетера;
• кровохарканье или кашель с мокротой с прожилками и сгустками крови;
• резкое снижение количества тромбоцитов в крови;
• резкое снижение количества эритроцитов в крови после операции;
• тяжелая аллергическая реакция, которая вызывает затруднение дыхания или головокружение;
• тяжелая аллергическая реакция, которая вызывает отек лица или горла;
• кожная сыпь с темно-красными выступающими зудящими узлами (аллергическая реакция);
• внезапное изменение состояния кожи, которое влияет на ее цвет и внешний вид;
• кожный зуд;
• язва желудка или кишечника (в том числе язва пищевода);
• воспаление пищевода и желудка;
• заброс желудочного содержимого в пищевод;
• боль в животе или желудке;
• нарушение пищеварения;
• затрудненное глотание;
• раневое отделяемое;
• раневое отделяемое из послеоперационной раны.
Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):
• затрудненное дыхание или хрипы в груди;
• снижение количества или даже отсутствие белых кровяных телец (которые помогают бороться с инфекцией);
• выпадение волос.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):
• носовое кровотечение, желудочное или кишечное кровотечение, кровотечение из полового члена/влагалища или мочевыводящих путей (включая кровь в моче, окрашивающую мочу в розовый или красный цвет), кровоподтек;
• резкое снижение количества эритроцитов в крови;
• боль в животе или желудке;
• нарушение пищеварения;
• частый мягкий или жидкий стул.
• ухудшение самочувствия.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):
• кровотечение;
• кровотечение из геморроидальных узлов, прямой кишки или внутричерепное кровоизлияние;
• образование гематомы;
• кровохарканье или кашель с мокротой с прожилками и сгустками крови;
• резкое снижение количества тромбоцитов в крови;
• резкое снижение уровня гемоглобина в крови (вещества красных кровяных телец);
• аллергическая реакция;
• внезапное изменение состояния кожи, которое влияет на ее цвет и внешний вид;
• кожный зуд;
• язва желудка или кишечника (в том числе язва пищевода);
• воспаление пищевода и желудка;
• заброс желудочного содержимого в пищевод;
• рвота;
• затрудненное глотание;
• изменение результатов лабораторных показателей функции печени.
Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000):
• кровотечение в области хирургического разреза, послеоперационной раны, в месте инъекции или в месте установки венозного катетера;
• тяжелая аллергическая реакция, которая вызывает затруднение дыхания или головокружение;
• тяжелая аллергическая реакция, которая вызывает отек лица или горла;
• кожная сыпь с темно-красными выступающими зудящими узлами (аллергическая реакция);
• снижение доли эритроцитов в крови;
• повышение активности ферментов печени в плазме крови;
• желтушность кожных покровов или белков глаз, вызванная нарушением функции печени и патологией крови.
Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):
• затрудненное дыхание или хрипы в груди;
• снижение количества или даже отсутствие белых кровяных телец (которые помогают бороться с инфекцией);
• выпадение волос.
В клинических исследованиях частота развития сердечных приступов при приеме дабигатрана была выше, чем при применении варфарина. Общая частота развития была низкой.
Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):
• носовое кровотечение, желудочное или кишечное кровотечение, кровотечение из половых или мочевыводящих путей (включая кровь в моче, окрашивающую мочу в розовый или красный цвет) или кровоподтек;
• нарушение пищеварения.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):
• кровотечение;
• гемартроз или кровотечение в результате травмы;
• кровотечение из геморроидальных узлов;
• резкое снижение количества эритроцитов в крови;
• образование гематомы;
• кровохарканье или кашель с мокротой с прожилками и сгустками крови;
• аллергическая реакция;
• внезапное изменение состояния кожи, которое влияет на ее цвет и внешний вид;
• кожный зуд;
• язва желудка или кишечника;
• воспаление пищевода и желудка;
• заброс желудочного содержимого в пищевод;
• ухудшение самочувствия;
• рвота;
• боль в животе или желудке;
• частый мягкий или жидкий стул;
• изменение результатов лабораторных показателей функции печени;
• повышение активности ферментов печени в плазме крови.
Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000):
• внутричерепное кровоизлияние, кровотечение в области хирургического разреза, в месте инъекции или в месте установки венозного катетера;
• резкое снижение количества тромбоцитов в крови;
• тяжелая аллергическая реакция, которая вызывает затруднение дыхания или головокружение;
• тяжелая аллергическая реакция, которая вызывает отек лица или горла;
• кожная сыпь с темно-красными выступающими зудящими узлами (аллергическая реакция);
• затрудненное глотание;
• снижение доли эритроцитов в крови.
Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):
• затрудненное дыхание или хрипы в груди;
• резкое снижение уровня гемоглобина в крови (вещество красных кровяных телец);
• снижение количества или даже отсутствие белых кровяных телец (которые помогают бороться с инфекцией);
• желтушность кожных покровов или белков глаз, вызванная нарушением функции печени и патологией крови;
• выпадение волос.
В программе клинических исследований частота развития сердечных приступов при приеме дабигатрана была выше, чем при применении варфарина. Общая частота развития была низкой. Не наблюдали различий в частоте развития сердечных приступов у пациентов, получавших дабигатран, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с лечащим врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.
Взаимодействие Сообщите лечащему врачу или работнику аптеки о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты.
До начала применения препарата Дабиксом обязательно сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете какой-либо из следующих лекарственных препаратов:
• препараты для снижения свертываемости крови (например, варфарин, аценокумарол, гепарин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, ривароксабан, ацетилсалициловая кислота);
• препараты для лечения грибковых инфекций (например, кетоконазол, итраконазол), за исключением наносимых местно - на кожу;
• препараты для лечения нарушений ритма сердца (например, амиодарон, дронедарон, хинидин, верапамил). Если Вы принимаете препараты, содержащие амиодарон, хинидин или верапамил, Ваш врач посоветует Вам принимать сниженную дозу препарата Дабиксом (см. также раздел 3 листка-вкладыша);
• препараты для профилактики отторжения органа после трансплантации (например, такролимус, циклоспорин);
• комбинированный препарат, содержащий глекапревир и пибрентасвир (противовирусный препарат для лечения вирусного гепатита С);
• противовоспалительные и обезболивающие препараты (например, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, диклофенак);
• препараты Зверобоя продырявленного (растительного средства, применяемого для лечения депрессии);
• препараты для лечения депрессии, называемые селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина (например, сертралин, эсциталопрам и др.);
• антибиотики (рифампицин или кларитромицин);
• противовирусные препараты для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) (например, ритонавир);
• некоторые препараты для лечения эпилепсии (например, карбамазепин, фенитоин).
Способ применения и дозы Всегда принимайте данный препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
Рекомендованная доза
Первичная профилактика венозных тромбоэмболий у взрослых пациентов после ортопедических операций по замене коленного или тазобедренного суставов
Рекомендованная доза составляет 220 мг один раз в сутки (2 капсулы по 110 мг один раз в сутки).
Если у Вас отмечают снижение функции почек более чем наполовину или если Ваш возраст составляет 75 лет и старше, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в сутки (2 капсулы по 75 мг один раз в сутки).
Если Вы принимаете препараты, содержащие амиодарон, хинидин или верапамил, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в сутки (2 капсулы по 75 мг один раз в сутки).
Если Вы принимаете препараты, содержащие верапамил, и у Вас отмечают снижение функции почек более чем наполовину, Вам следует уменьшить дозу препарата Дабиксом вдвое (75 мг один раз в сутки), поскольку может увеличиться риск развития кровотечения.
Эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава
Лечение не следует начинать при наличии кровотечения из послеоперационной раны. Если лечение невозможно начать раньше, чем на следующий день после операции, прием препарата следует начинать с 2 капсул по 110 мг один раз в сутки.
Эндопротезирование коленного сустава
Вам следует начать лечение препаратом Дабиксом в течение 1-4 часов после окончания операции, приняв 1 капсулу 110 мг. После этого следует принимать по 2 капсулы (2 капсулы по 110 мг) один раз в сутки в течение 10 дней.
Эндопротезирование тазобедренного сустава
Вам следует начать лечение препаратом Дабиксом в течение 1-4 часов после окончания операции, приняв 1 капсулу (110 мг). После этого следует принимать по 2 капсулы 110 мг один раз в сутки в течение 28-35 дней.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска
Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов
Рекомендованная суточная доза составляет 300 мг (1 капсула по 150 мг два раза в сутки).
Если Ваш возраст составляет 80 лет и старше, рекомендованная суточная доза препарата Дабиксом составляет 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки).
Если Вы принимаете препараты, содержащие верапамил, Вам следует получать сниженную суточную дозу препарата Дабиксом, равную 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки), т. к. может увеличиться риск развития кровотечения.
Если у Вас потенциально более высокий риск развития кровотечения, Ваш врач может назначить суточную дозу препарата Дабиксом 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки).
Вы можете продолжить прием препарата Дабиксом в случае необходимости восстановления нормального ритма сердца с помощью процедуры кардиоверсии. Следует принимать препарат Дабиксом в соответствии с назначениями врача.
Если в кровеносном сосуде установлено специальное устройство (стент), для поддержания его функционирования в ходе процедуры, называемой чрескожным коронарным вмешательством со стентированием, Вы можете получать препарат Дабиксом после достижения нормального контроля свертываемости крови. Принимайте препарат Дабиксом в соответствии с назначением врача.
Способ применения
Внутрь. Препарат Дабиксом можно принимать независимо от времени приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, чтобы обеспечить попадание препарата в желудок. Не разламывайте, не разжевывайте и не вынимайте пеллеты из капсулы, поскольку это может увеличить риск развития кровотечения.
Инструкция по вскрытию контурной ячейковой упаковки
Извлечь капсулу необходимо следующим образом:
1. Cогнуть контурную ячейковую упаковку по линии разрыва, отделив одну ячейку.
2. Вскрыть контурную ячейковую упаковку, осторожно потянув за край фольги.
3. Осторожно извлечь капсулу.
4. Проглотить капсулу целиком, запивая стаканом воды.
• Не выдавливать капсулу через фольгу.
• Не снимать фольгу при отсутствии необходимости в капсуле.
Изменение противосвертывающего (антикоагулянтного) лечения
Без специальных указаний врача не изменяйте лечение антикоагулянтами (например, нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин и производные гепарина (фондапаринукс, десирудин) или др.).
Продолжительность применения
• Лечение препаратом Дабиксом для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска должно проводиться пожизненно.
• Продолжительность Вашего лечения тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии должна определяться индивидуально после тщательной оценки Вашим врачом эффективности лечения и риска развития кровотечения.
Короткая продолжительность лечения (по крайней мере, 3 месяца) может быть рассмотрена Вашим врачом при наличии непостоянных факторов риска (например, недавно проведенная операция, травма, иммобилизация), а более длительная продолжительность лечения - при наличии постоянных факторов риска или при тромбозе глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии (которые появились спонтанно или по неизвестной причине (идиопатические)).
Передозировка Если Вы приняли препарата Дабиксом больше, чем следовало
Прием чрезмерно большой дозы препарата Дабиксом повышает риск развития кровотечений. Если Вы случайно приняли больше, чем следовало, немедленно проконсультируйтесь с врачом. Доступны специальные методы лечения.
Если Вы забыли принять препарат Дабиксом
Первичная профилактика венозных тромбоэмболий у взрослых пациентов после ортопедических операций
Если Вы забыли принять препарат, просто примите следующую запланированную дозу в обычное время.
Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенный прием препарата.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска
Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов
Пропущенную дозу препарата Дабиксом можно принять в случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если менее 6 часов - пропущенную дозу принимать не следует.
Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенный прием препарата.
Если Вы прекратили прием препарата Дабиксом
Принимайте препарат Дабиксом, точно следуя назначениям врача. Не прекращайте прием препарата Дабиксом без консультации с лечащим врачом. Если Вы прекратите применение данного препарата, это может повысить риск тромбоэмболии. При возникновении расстройства пищеварения после приема препарата Дабиксом обратитесь к лечащему врачу.
При наличии вопросов по применению препарата, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом или работником аптеки.
Особые указания Перед приемом препарата Дабиксом проконсультируйтесь с лечащим врачом:
Вам также может потребоваться консультация врача во время лечения препаратом Дабиксом при возникновении некоторых симптомов или если Вам предстоит операция.
Сообщите своему лечащему врачу, если у Вас есть или были какие-либо состояния или заболевания, перечисленные ниже
• Повышенный риск развития кровотечения, который не исключается в следующих ситуациях:
- если у Вас недавно было кровотечение;
- если в течение последнего месяца Вам проводили диагностическую процедуру - взятие ткани на биопсию;
- если Вы получили серьезную травму (например, перелом кости, черепно-мозговая травма или любая травма, требующая хирургического вмешательства);
- если у Вас имеется воспаление пищевода или желудка;
- если у Вас есть заброс желудочного содержимого в пищевод (гастрэзофагеальный рефлюкс);
- если Вы принимаете лекарственные препараты, которые могут увеличить риск развития кровотечения (см. раздел «Другие препараты и препарат Дабиксом» ниже);
- если Вы принимаете нестероидные противовоспалительные препараты, например, диклофенак, ибупрофен, пироксикам;
- если у Вас имеется инфекционное заболевание сердца (бактериальный эндокардит);
- если у Вас есть нарушение функции почек, или Вы страдаете обезвоживанием (симптомы включают: чувство жажды и выделение меньшего количества темной (концентрированной) мочи);
- если Вы старше 75 лет;
- если Ваша масса тела составляет 50 кг и менее.
• Если у Вас был сердечный приступ или если у Вас диагностировали заболевание, повышающее риск развития сердечного приступа.
• Если у Вас имеется заболевание печени, связанное с лабораторным изменением показателей крови. В этом случае применение препарата Дабиксом не рекомендуется.
Соблюдайте особую осторожность при применении препарата Дабиксом
• Если есть необходимость проведения хирургического вмешательства, применение препарата Дабиксом следует временно прекратить из-за повышенного риска развития кровотечения во время и сразу после операции. Очень важно применять препарат Дабиксом до и после операции именно в то время, которое Вам указал Ваш лечащий врач.
• Если во время хирургического вмешательства была проведена катетеризация или пункция в область спинного мозга (например, эпидуральная или спинномозговая анестезия или обезболивание):
- очень важно применять препарат Дабиксом до и после хирургического вмешательства именно в то время, которое Вам указал Ваш лечащий врач;
- незамедлительно сообщите лечащему врачу, если Вы чувствуете онемение или слабость в ногах или нарушение в работе кишечника или мочевого пузыря по окончании анестезии. В этом случае может потребоваться проведение мероприятий неотложной помощи.
• Если Вы упали или получили травму во время лечения, особенно если Вы получили черепно-мозговую травму, немедленно обратитесь за медицинской помощью. Возможно Вам придется пройти осмотр у врача, так как у Вас в этом случае возможен повышенный риск развития кровотечения.
• Если у Вас имеется заболевание под названием антифосфолипидный синдром (нарушение со стороны иммунной системы, вызывающее повышенный риск тромбообразования), сообщите об этом врачу. Он примет решение о необходимости изменения лечения.
Дети и подростки
Не давайте препарат детям в возрасте от 0 до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения лекарственного препарата Дабиксом у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.
Управление транспортными средствами и работа с механизмами
Препарат Дабиксом не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Дабиксом не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.
Форма выпуска Капсулы 150 мг.
По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала и влагопоглотителя (OPA/Al/PE + DES) и фольги алюминиевой (Al/PE). По 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.
По 60 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с влагопоглотителем, укупоренном полипропиленовой (ПП) крышкой с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия. По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.
Мультиупаковка: по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала и влагопоглотителя (OPA/Al/PE + DES) и фольги алюминиевой (Al/PE). По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.
По 3 пачки картонные помещают в пачку картонную и маркируют этикеткой или по 3 пачки картонные скрепляют при помощи ленты из полиэтилена и маркируют этикеткой.
Условия отпуска из аптек По рецепту Условия хранения Контурная ячейковая упаковка
Хранить при температуре не выше +25С, в оригинальной контурной ячейковой упаковке (c влагопоглотителем) для защиты от влаги.
Флакон
Хранить при температуре не выше +25C, в оригинальном флаконе (c влагопоглотителем) для защиты от влаги. Хранить флакон плотно закрытым.
Срок годности 2 года, после вскрытия флакона - 4 месяца Производитель и организация, принимающие претензии потребителей Владелец Регистрационного удостоверения:
КРКА-РУС ОООРоссия
Производитель:
КРКА-РУС ОООРоссия
Развернуть 
